肝疾患におけるオピオイド：代謝、蓄積、副作用

肝臓が弱っている人がオピオイドを服用すると、通常の何倍も副作用が出る可能性があります。なぜでしょうか？その理由は、オピオイドが肝臓で処理されるからです。肝臓が正常なら、薬は分解されて体から排出されます。でも、肝硬変や脂肪肝、ウイルス性肝炎などで肝機能が落ちていると、この処理がうまくいかなくなります。結果、薬が体内に溜まり、呼吸が浅くなったり、意識がもうろうとしたりする重い副作用が起きやすくなるのです。

オピオイドは肝臓でどう処理されるのか

オピオイドは、主に肝臓の細胞にある「シトクロムP450酵素」と「グルクロン酸抱合」という2つの仕組みで分解されます。この2つのシステムが、薬を無害な物質に変えて尿や便で排出する役割を担っています。たとえば、モルヒネはグルクロン酸抱合によって「モルヒネ-6-グルクロンイド（M6G）」と「モルヒネ-3-グルクロンイド（M3G）」に変わります。M6Gは痛みを和らげる効果がありますが、M3Gは神経に毒性を持ち、けいれんや幻覚を引き起こす原因になります。

肝臓の働きが悪くなると、これらの反応が遅くなります。M6GとM3Gの両方が体内に溜まり、効果が長く続くだけでなく、危険な副作用も増えるのです。特に、M3Gの蓄積は、肝疾患患者にとって深刻なリスクです。

肝臓が悪いと、薬の効き方がどう変わるか

オピオイドの種類によって、肝臓の障害の影響は大きく異なります。

モルヒネは、肝臓のグルクロン酸抱合に頼っているため、肝機能が低下するとその代謝が大幅に遅れます。正常な人では半減期（薬の濃度が半分になる時間）は2〜4時間ですが、重度の肝疾患では10時間以上に伸びることがあります。このため、モルヒネは肝臓の病気がある人には最初から用量を減らす必要があります。軽度の障害でも、通常の半分の量から始めるのが安全です。

オキシコドンは、CYP3A4とCYP2D6という酵素で分解されます。肝臓が悪くなると、これらの酵素の働きが落ち、薬の最大濃度が40%以上上昇し、半減期は平均で14時間にもなります（正常は3.5時間）。このため、重度の肝疾患では、オキシコドンの初期用量を30〜50%に減らすことが推奨されています。一度に大量に飲むと、呼吸が止まる危険があります。

メタドンは複数の酵素で分解されるため、理論的には肝臓の障害に強いように見えます。しかし、実際には、どのくらい減らすべきかという明確なガイドラインがありません。そのため、使用する際は極めて慎重に、少しずつ増やしながら様子を見る必要があります。

肝臓の病気の種類でリスクが変わる

肝臓の病気の原因によって、オピオイドの代謝に影響する酵素の動きが異なります。

たとえば、アルコール性肝疾患では、CYP2E1という酵素の働きが活発になります。この酵素は、一部のオピオイドを毒性の強い代謝物に変えることがあります。逆に、非アルコール性脂肪肝（NAFLD）や糖尿病がある人は、CYP3A4の働きが弱まり、オキシコドンやヒドロコドンなどの薬が体内に長く残りやすくなります。

つまり、同じ「肝臓が悪い」といっても、原因によってどの薬が危険か、どのくらい減らすべきかが変わってきます。単に「肝機能が悪いから減らす」だけでは不十分です。医師は、肝臓の病気のタイプを踏まえて、薬の選択と用量を決める必要があります。

慢性オピオイド使用が肝臓をさらに傷つける可能性

オピオイドは、ただ肝臓で分解されるだけではありません。長期的に使うと、腸内細菌のバランスを崩すことがわかっています。この腸内細菌の乱れは、腸と肝臓のつながり（腸肝軸）を妨げ、肝臓に炎症を引き起こす原因になります。

つまり、痛みを和らげるためにオピオイドを飲んでいるつもりが、知らないうちに肝臓の病気を悪化させている可能性があるのです。特に、アルコールや脂肪肝で既に肝臓が弱っている人にとっては、この悪循環が非常に危険です。

新しい薬の選択肢：フェンタニルとブプレノルフィン

フェンタニルやブプレノルフィンは、肝臓での代謝が比較的少ない薬です。特に、フェンタニルは皮膚に貼るパッチ（経皮吸収）を使うと、胃や肝臓を通らずに直接血中に吸収されます。これにより、肝臓への負担を大きく減らすことができます。

ブプレノルフィンも、代謝が比較的安定しており、肝疾患患者への使用は他のオピオイドより安全とされています。ただし、これらも完全に安全というわけではありません。用量が高すぎると、やはり呼吸抑制のリスクがあります。特に、肝臓が非常に悪い人では、用量調整が必要です。

なぜガイドラインが少ないのか

オピオイドの多くには、肝臓が悪い人への用量調整ガイドラインがありません。これは、臨床試験が健康な人を対象にしているからです。肝臓が重度に障害された患者は、試験から除外されがちです。

その結果、医師は「経験則」で処方を決めざるを得ません。たとえば、「モルヒネは減らして、オキシコドンはさらに減らして、ブプレノルフィンなら比較的安全」という判断が、現場では一般的です。

今後は、肝疾患の段階ごとに、どのオピオイドをどのくらい使うべきかを明確にする研究が急務です。特に、非アルコール性脂肪肝が増える現代社会では、この問題はますます重要になっています。

安全に使うための5つのルール

1. 最初は必ず低用量から：肝臓が悪い人は、通常の半分以下の量から始める。
2. モルヒネは避けたほうが無難：代謝産物が神経に毒性を持つため、重度の肝疾患では推奨されない。
3. オキシコドンは30〜50%減量：特にCYP3A4の働きが落ちている人には必須。
4. 経皮吸収タイプを検討：フェンタニルパッチは肝臓への負担が少ない選択肢。
5. 定期的に肝機能をチェック：薬を飲み始めた後、2〜4週間以内に血液検査で肝臓の状態を確認する。

痛みを我慢する必要はありません。でも、オピオイドは「安全な薬」ではありません。特に、肝臓が弱っている人にとっては、薬の種類と量を間違えると命に関わる可能性があります。医師としっかり相談し、自分に合った痛みのコントロールを見つけてください。